Come uccidere l’HIV colpendo i suoi “influencer”
Applicando la teoria matematica delle reti, un nuovo studio ha scoperto quali sono gli amminoacidi più importanti per la sopravvivenza dell’HIV aprendo la strada a una strategia terapeutica che stimola il sistema immunitario dell’ospite a colpirli in modo specifico.
Praticamente in qualsiasi sistema o gruppo, gli elementi con un numero maggiore di connessioni tendono ad avere più influenza di altri, basti pensare agli influencer su Instagram, per esempio, o agli amministratori delegati delle società.
Anche all’interno di un virus, alcuni componenti strutturali, in questo caso parti di proteine, hanno più collegamenti tra loro rispetto ad altri. E insegnare al sistema immunitario a riconoscere e distruggere quegli influencer è un modo efficace per uccidere l’HIV, suggerisce un nuovo studio pubblicato su “Science”.
Lo scorso marzo, la notizia che una seconda persona, spesso definita “paziente di Londra”, era stata curata con un trapianto di midollo osseo, ha destato molto entusiasmo nel campo dell’HIV. Il donatore aveva una mutazione che rende naturalmente resistenti all’HIV; in pratica, la procedura ha sostituito il sistema immunitario del paziente con uno nuovo e resistente.
Tuttavia, i trapianti di midollo osseo sono rischiosi e invasivi e molti esperti ritengono più probabile che una cura praticabile per i 37 milioni circa di persone affette da HIV in tutto il mondo arrivi da qualche brillante studio di tipo molecolare. La maggior parte delle ricerche su una cura per l’HIV si è finora concentrata sul rafforzamento del sistema immunitario, ma il nuovo studio ribalta completamente quell’approccio cercando le parti più critiche del virus.
Micrografia elettronica a scansione del virus HIV (in verde) su linfocita in coltura (Wikimedia Commons)
Nel nuovo lavoro, i ricercatori si sono concentrati sui cosiddetti elite controller, soggetti i cui organismi controllano il virus senza l’ausilio di alcun farmaco e che si stima rappresentino circa un caso ogni 300 individui infetti. Era logico
che indagare su come il loro sistema immunitario elimina l’HIV potesse indicare la strada per una cura, dice Bruce Walker, autore senior dell’articolo e direttore del Ragon Institute del Massachusetts General Hospital, Massachusetts Institute of Technology e Harvard University. “Secondo me, non ci sono due persone che sono guarite dall’infezione da HIV”, spiega Walker. “Ce ne sono migliaia, e molte di loro controllano il virus da sole. Nel nostro campo di ricerca dobbiamo perseguire questo obiettivo con la massima priorità”.
Walker e colleghi hanno scoperto che i sistemi immunitari degli elite controller prendono di mira le regioni più influenti del virus. I ricercatori hanno fatto questa scoperta applicando la teoria delle reti, un tipo di analisi frequentemente utilizzato in matematica per tracciare una relazione tra gli oggetti. Hanno usato la teoria per mappare le connessioni tra amminoacidi, i mattoni elementari delle proteine, nelle strutture molecolari tridimensionali delle proteine dell’HIV. (Hanno usato le strutture 3D perché due amminoacidi che appaiono distanti nella sequenza lineare di una proteina possono essere molto più vicini e collegati in tre dimensioni).
I ricercatori hanno scoperto che alcuni amminoacidi tendono ad avere numerose strutture ramificate che li inducono a interagire con molti altri amminoacidi. Questi amminoacidi ramificati hanno un elevato “punteggio di rete”, dice Walker, e sono quindi i più importanti per l’integrità dell’HIV. L’HIV può mutare, quando mette in atto una risposta difensiva a un farmaco che prende di mira una parte specifica della sua struttura.
Ma gli amminoacidi con alti punteggi di rete sono così importanti che il virus non può cambiarli senza un grande costo per se stesso: se quegli amminoacidi cambiano, le connessioni si perdono. “Se prendi un amminoacido altamente connesso in rete e lo fai mutare, il virus va letteralmente in pezzi”, spiega Walker. “Perde drasticamente la sua efficienza”.
La scoperta rende quegli amminoacidi dei bersagli ideali per la terapia, perché attaccarli mette il virus in una situazione senza via di uscita: finisce distrutto, che muti o meno. Il team di Walker ha scoperto che il sistema immunitario degli elite controller tende a bersagliare selettivamente questi amminoacidi influencer; nella maggior parte delle altre persone infette, il sistema immunitario invece conduce attacchi inutili su altre parti meno importanti del virus.
“Questo lavoro è notevole e importante,” dice Andrew McMichael, professore emerito di medicina molecolare presso l’Università di Oxford, che ha scritto un commento che accompagna l’articolo, ma non è stato coinvolto nella nuova ricerca. “Analizza perché alcune [risposte immunitarie] sono efficaci e altre meno”.
La nuova ricerca anche chiarire alcune scoperte, considerate finora incoerenti, su una molecola immunitaria chiamata B*57, ritenuta un’arma magica che gli elite controllorer usano contro l’HIV.
B*57 è un sottotipo di molecole chiamate antigeni leucocitari umani (HLA), che costituiscono una parte fondamentale del sistema immunitario. Gli HLA trasportano frammenti di virus sulla superficie di una cellula infetta in modo che le cellule immunitarie killer che circolano nel sangue possano riconoscere la cellula contrassegnata come infetta e distruggere sia la cellula sia il virus al suo interno.
Esistono migliaia di tipi di HLA, alcuni più comuni di altri e alcuni più efficaci nel controllo di alcune infezioni. Tra questi, si ritiene che B*57 sia particolarmente potente contro l’HIV. Ma gli scienziati sono rimasti sconcertati dal fatto che non tutti i soggetti con B*57 sono elite controller, né tutti i elite controller sono portatori di B*57. Il nuovo articolo suggerisce che la chiave non è tanto la stessa B*57, ma gli amminoacidi influencer che bersaglia.
B*57 “è il principale determinante della progressione o della non progressione dell’infezione da HIV, ma non è del tutto perfetto”, afferma McMichael, aggiungendo che il nuovo articolo “in qualche modo va verso una spiegazione del perché”.
Walker e altri hanno studiato gli elite controller per decenni. Una di loro, Loreen Willenberg, che ora ha 65 anni, fu diagnosticata nel 1992 e da allora ha donato centinaia di campioni per la ricerca. Willenberg, che afferma di avere “un incredibile sistema immunitario”, è invulnerabile a decine di agenti patogeni, incluso l’HIV. I test che misurano la sua risposta immunitaria all’HIV risultano ancora positivi, ma nessun test riesce a rilevare il virus. “Non è mai stata misurata una carica virale, mai. È sempre stato inosservabile”, dice Willenberg.
Walker ha studiato Willenberg per circa 15 anni. Ma stavolta, invece di concentrarsi sugli aspetti della sua genetica che la proteggono dall’HIV, il gruppo si è dedicato ad alcune parti dell’HIV che vengono attaccate dal suo sistema immunitario. “Qui non prendiamo in considerazione la genetica dell’ospite”, dice Walker. Eppure lo studio spiega comunque che cosa rende il suo sistema immunitario così straordinario: attacca selettivamente gli amminoacidi con i punteggi di rete più alti. “Si adatta perfettamente allo schema”, aggiunge. Con questa conferma dell’importanza degli amminoacidi influencer, Walker spera di sviluppare un “vaccino terapeutico” che possa essere somministrato a persone già infette da HIV. Il vaccino conterrebbe circa 30 parti virali con i punteggi di rete più alti. La speranza è che prepari il sistema immunitario di una persona infetta a riconoscere e inseguire questi obiettivi cruciali, distruggendo e il virus.
“Riteniamo di poter reindirizzare la risposta immunitaria”, afferma Walker. “Non sappiamo se funzionerà, ma c’è una ragione molto forte per farlo.”
(L’originale di questo articolo è stato pubblicato su “Scientific American” il 2 maggio 2019. Traduzione ed editing a cura di Le Scienze)
di Apoorva Mandavilli/Scientific American
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